Hämatologie
Lymphome sind bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems. Bei ihnen kommt es zu einer raschen und unkontrollierten Vermehrung von Zellen im System. Die Erkrankung tritt meist im Erwachsenenalter auf und ist im Vergleich zu anderen Krebsarten (wie Lungenkrebs oder Brustkrebs) eher selten.
Die Häufigkeit von bösartigen Lymphomen hat sich in den letzten 10-15 Jahren jedoch erhöht. Es handelt sich dabei nicht um eine einzelne Erkrankung, man unterscheidet heute mehr als 50 verschiedene Arten von Lymphomen.²⁻⁴ Bei langsam fortschreitenden Erkrankungen sind die Patient:innen meist über 60 Jahre alt. Bei aggressiven Lymphomen sind viele Patient:innen deutlich jünger.²⁻⁴ Auch die Symptome und der Krankheitsverlauf sind dementsprechend unterschiedlich.
1. Leukämie
Leukämie ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der es zu einer unkontrollierten Vermehrung von unreifen oder abnormalen weißen Blutzellen im Knochenmark und im Blut kommt. Diese Zellen verdrängen die normalen Blutzellen und führen zu Symptomen wie Müdigkeit, Fieber, Gewichtsverlust, Infektanfälligkeit und erhöhter Blutungsneigung.
Es werden vier Haupttypen unterschieden:
- akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
- akute myeloische Leukämie (AML)
- chronische lymphatische Leukämie (CLL)
- chronische myeloische Leukämie (CML)
Akute Formen verlaufen rasch und sind unbehandelt potenziell lebensbedrohlich, während chronische Formen langsamer fortschreiten.5
2. Lymphom
Lymphome sind in der Regel bösartige Tumoren des lymphatischen Systems. Der umgangssprachliche Begriff ist Lymphdrüsenkrebs.6
3. Myelom
Das Myelom oder auch Multiples Myelom (MM) genannt, ist eine bösartige Erkrankung der Plasmazellen, also der ausgereiften B-Zellen, die im Knochenmark angesiedelt sind. Die Hauptmerkmale dieser Erkrankung sind Knochenschädigungen, erhöhte Kalzium-Spiegel im Blut, eingeschränkte Nierenfunktion und Blutarmut. Im Unterschied zur Leukämie, bei der unreife Vorläuferzellen des myeloischen oder lymphatischen Systems unkontrolliert wachsen und das Blutbild dominieren, handelt es sich beim Myelom um eine Erkrankung der ausgereiften, Antikörper-produzierenden Plasmazellen. Das Myelom bleibt meist auf das Knochenmark beschränkt und führt typischerweise zu Veränderung und/oder Abbau der Knochen (Osteolyse) sowie zur Unterdrückung des Immunsystems.7
Faktoren, die das Risiko für die Entstehung eines Lymphoms erhöhen, sind:⁸
- Virusinfektionen (z.B. Epstein-Barr-Virus (EBV))
- das Bakterium Helicobacter pylori, das auch Magengeschwüre verursacht
- Chemische Substanzen (z.B. organische Lösungsmittel)
- Radioaktive Strahlung
- Höheres Alter
- Immunschwäche (angeboren oder erworben)
Krankheitsbild
Das lymphatische System und die Lymphknoten
Das lymphatische System (Lymphsystem) ist Teil des körpereigenen Abwehrsystems. Das Lymphsystem besteht aus Lymphbahnen sowie Organen, die lymphatisches Gewebe enthalten. Dazu gehören die Lymphknoten, aber auch im Knochenmark, in der Milz, im Magen-Darm-Trakt und im Rachen findet sich lymphatisches Gewebe. Die Lymphflüssigkeit durchfließt den gesamten Körper. Ein spezifischer Zelltyp, die sogenannten Lymphozyten, eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen, übernehmen in den Lymphen die Aufgabe, Krankheitserreger abzufangen.3,13
Lymphome
Lymphozyten bilden sich aus hämatopoietischen Stammzellen über mehrere Zwischenstadien und Reifungsschritte. Bei einem bösartigen Lymphom sind Regelkreise dieser Lymphozytenbildung gestört. Es entsteht ein Überschuss krankhafter Blutzellen. Je nachdem, welcher Reifungsschritt der Zellen unterbrochen ist, entstehen unterschiedliche krankhafte Zellen, die sich in den Lymphknoten ansammeln. Die Ursache für die unkontrollierten Zellteilungen sind Veränderungen in der Erbsubstanz der betroffenen Zellen (DNA).2,3,6
Welche Formen von Lymphomen gibt es?4,6
Hodgkin-Lymphome
(Morbus Hodgkin)
Diese Art der Lymphome entsteht aus Vorläuferzellen der B-Lymphozyten und macht etwa zehn Prozent aller Lymphome aus.
Non-Hodgkin-Lymphome
(NHL)
Dazu werden alle Lymphome gezählt, die nicht die typischen Merkmale der Hodgkin-Lymphome aufweisen.
Beispiele von Non-Hodgkin-Lymphomen
Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
Das DLBCL stellt die häufigste Form der Non-Hodgkin-Lymphome dar. Krankhaft veränderte B-Lymphozyten sammeln sich in Lymphknoten und vermehren sich unkontrolliert. Es ist rasch fortschreitend und Mediziner:innen sprechen von einem „aggressiven“ Lymphom. Therapien können das Fortschreiten häufig verhindern oder die Erkrankung gänzlich heilen. Typisch für ein DLBCL sind geschwollene Lymphknoten oder eine vergrößerte Milz. Da die Schwellungen aber meist nicht schmerzen, bemerken Betroffene sie häufig erst spät. Breitet sich das Lymphom weiter ins Knochenmark aus, kann es die Bildung der Blutzellen stören und Beschwerden verursachen. Mögliche Symptome sind:11
- Müdigkeit oder allgemeine Schwäche
- Nachtschweiß
- Ungewollter Gewichtsverlust
- Fieber und verstärkte Infektionsneigung
- Kurzatmigkeit
- Lymphknotenschwellungen an Hals, Achseln oder in der Leistengegend
Follikuläres Lymphom (FL)
Das Follikulare Lymphom macht etwa 25 Prozent aller Non-Hodgkin-Lymphome aus. Es handelt sich um eine langsam fortschreitende Erkrankung und wird daher "indolent" genannt. Es bilden sich abnormale B-Zellen, die sich unkontrolliert vermehren.12
Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL)3
Die CLL tritt ab einem Alter von 50 Jahren auf. Im Blut und im Knochenmark bilden sich abnormale B-Zellen. Diese entarteten Zellen sind dann vorwiegend im Blut, aber auch in den Lymphknoten, in der Leber oder in der Milz zu finden. Die Erkrankung kann über Jahre bestehen, ohne wesentliche Beschwerden zu verursachen.
Symptome beim FL (Follikulären Lymphom) und der CLL (Chronisch Lymphatischen Leukämie)10
Diagnose
Die erste Anlaufstelle zur Abklärung von Beschwerden (z.B. längerfristig geschwollene Lymphknoten) ist meist die:der Hausärzt:in. Erhärtet sich durch die Untersuchungen der Verdacht auf ein Lymphom, kann sie:er an eine:n Fachärzt:in für Bluterkrankungen (Hämatolog:in) überweisen.
Ob es sich tatsächlich um ein Lymphom handelt, können Ärzt:innen unter anderem anhand einer Untersuchung des auffälligen Lymphknotens feststellen. Hierzu wird dieser operativ entfernt. Ist eine komplette Entfernung des Lymphknotens nicht möglich, kann auch nur eine Gewebeprobe entnommen werden (Lymphknotenbiopsie). Anschließend untersucht ein:e Patholog:in das Gewebe des Lymphknotens unter dem Mikroskop. Anhand des Aussehens der B-Lymphozyten in der Gewebeprobe und weiterer Analysen kann er:sie feststellen, ob ein Lymphom vorliegt und um welche Art Lymphom es sich handelt.14,6
Weitere spezifische Untersuchungen, die im Bedarfsfall angewendet werden:14,6
- Immunphänotypisierung (Analyse, welche Antigene die Zellen auf ihrer Oberfläche tragen)
- Knochenmarkpunktion (nicht zwingend notwendig, kann bei Bestimmung des Ausmaßes einer CLL helfen)
- Röntgen-, CT- oder MRT-Aufnahmen
- Ultraschalluntersuchung des Bauchraums
- Genetische Untersuchungen, um Veränderungen des Erbguts abzuklären
Mithilfe der Untersuchungen können die Ärzt:innen das Lymphom als indolent (langsam wachsend) oder aggressiv (schnell wachsend) einstufen.3 Je nachdem, wie weit sich die krankhaften Zellen im Körper ausgebreitet haben, wird das Stadium der Erkrankung bestimmt (Staging).
DLBCL und FL - Stadieneinteilung
Die Ausbreitung des Tumors wird mithilfe der sogenannten Ann-Arbor-Klassifikation beschrieben:11,15,16
- Stadium I: nur eine Lymphknotenregion ist befallen.
- Stadium II: zwei oder mehr Lymphknotenregionen sind befallen, aber nur auf einer Seite des Zwerchfelles.
- Stadium III: zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfelles sind befallen.
- Stadium IV: diffuser Befall mehrerer Organe bzw. Gewebe.
Stadieneinteilung nach Ann-Arbor
CLL - Stadieneinteilung
Bei der CLL ist in Österreich die Einteilung nach Binet üblich. Es teilt die Erkrankung in drei Gruppen (A, B, C) ein, basierend auf Blutwerten, Organbefunden und der Zahl der betroffenen Lymphknotenregionen. Nach Binet sind die Stadien A und B frühe Krankheitsstadien, wogegen Stadium C fortgeschritten ist. Diese Stadieneinteilung hilft der:dem Ärzt:in bei der Abschätzung des Verlaufs der CLL und bei der Therapieplanung.17,18
Therapie
Die Behandlung eines Lymphoms ist abhängig von der Lymphomart und involviert üblicherweise eine oder mehrere der folgenden Therapieoptionen:
Antikörpertherapien zählen zu den Immuntherapien, das heißt, sie nutzen die Kraft des körpereigenen Immunsystems, um Krebszellen zu zerstören. Die verabreichten Antikörper erkennen spezielle Oberflächenstrukturen (Antigene) der Krebszellen, binden sich daran und lösen eine gezielte Immunreaktion aus. Eine Anwendung ist nur dann möglich, wenn die Lymphomzellen das entsprechende Antigen aufweisen. Oft werden Antikörper mit Chemotherapien kombiniert (Immunchemotherapie).
Eine Antikörpertherapie kann auch in Verbindung mit radioaktiven Substanzen durchgeführt werden (Radioimmuntherapie): Dabei ist der Antikörper mit einer radioaktiven Substanz verbunden und kann diese gezielt an die Tumorzelle anbringen und sie so zerstören.19
Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat kombiniert eine Chemotherapie mit der Antikörpertherapie. Das Besondere: Die Chemotherapie ist hier direkt an den Antikörper gebunden. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bestehen aus einem Antikörper, der beispielsweise an B-Lymphozyten bindet. Über diese Bindung gelangt die Chemotherapie am Antikörper direkt in die Krebszellen und tötet diese ab. So vereint das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat die Effektivität der Chemotherapie mit der zielgerichteten Wirkung der Antikörpertherapie.20
Bispezifische Antikörper gehören zu den neueren Errungenschaften der Krebstherapie. Im Gegensatz zu anderen Antikörpern können sie gleichzeitig an zwei verschiedene Oberflächenmerkmale an zwei unterschiedlichen Zellen binden und so Tumorzellen und die sie bekämpfenden Immunzellen zueinander bringen.21,22
Eine weitere neue Behandlungsmöglichkeit stellt die sogenannte CAR-T-Zell-Therapie dar. CAR-T Zellen sind genetisch modifizierte T-Zellen. Sie sind so konstruiert, dass sie ein bestimmtes Merkmal, den sogenannten chimären Antigenrezeptor (CAR) auf ihrer Oberfläche tragen. Mithilfe dieses Rezeptor können die T-Zellen die Krebszellen besser erkennen und zerstören.
Der:dem Patient:in werden körpereigene Abwehrzellen (T-Zellen) entnommen, die im Labor gentechnisch verändert und anschließend als Infusion wieder verabreicht werden.Diese genetische Veränderung bewirkt, dass die T-Zellen ein neues Oberflächenmerkmal (CAR) tragen, welches ihnen dabei hilft, Krebszellen zu erkennen und zu bekämpfen.19,23,24
Der Behandlungsansatz der sogenannten Tyrosinkinase-Hemmer beruht auf der Hemmung von Wachstumsrezeptoren. Diese aktivieren bestimmte Eiweiße, sogenannte Tyrosinkinasen. Krebszellen produzieren mehr Wachstumsrezeptoren auf der Zellmembran als gesunde Zellen und stimulieren somit das Wachstum des Lymphoms. Bei ihnen ist die Tyrosinkinase dauerhaft aktiv. Tyrosinkinase-Hemmer verlangsamen das Zellwachstum.19
Die Strahlentherapie macht sich zunutze, dass Krebszellen empfindlicher auf hochenergetische Bestrahlung reagieren als gesunde Zellen. Dadurch können ein Fortschreiten der Erkrankung verhindert und die Heilungschancen verbessert werden. Bestrahlt wird nur ein genau definierter Bereich, sodass umliegende Organe wie Herz oder Lunge geschont werden. Die Bestrahlung selbst dauert nur wenige Minuten und die Behandlungen werden über mehrere Wochen wiederholt.19
Eine weitere Behandlungsmöglichkeit stellt die Stammzelltransplantation (Übertragung von Knochenmark- oder Blutstammzellen) dar. Diese wird eingesetzt, wenn andere Behandlungen keinen ausreichenden Erfolg haben, oder wenn es zu einem Rückfall kommt. Die Stammzellen können entweder von einer:m Spender:in (allogene Stammzelltransplantation) oder mithilfe spezieller Aufbereitung von der:dem Betroffenen selbst stammen (autologe Stammzelltransplantation). Es ist eine sehr intensive Behandlung, die mit einer hochdosierten Chemotherapie verbunden ist. Nicht alle Betroffenen sind dafür geeignet.19
Spezielle Behandlungsmethoden bei verschiedenen Lyphomarten
Das grundsätzliche Ziel der Behandlung beim DLBCL ist die Heilung der Erkrankung. Etwa 60 bis 70 % der Menschen mit DLBCL können geheilt werden. Die Therapie sollte möglichst bald nach der Diagnose beginnen. Für die Erstbehandlung kommen in der Regel Antikörpertherapie, Chemotherapie und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate zum Einsatz. Die Kombination mehrerer Wirkstoffe kann die Behandlungsergebnisse verbessern – der Krebs wird aus verschiedenen Richtungen angegriffen und kann so effektiver unter Kontrolle gebracht werden. Im Durchschnitt erstreckt sich die Behandlung insgesamt über etwa sechs Monate. Die Therapie erfordert meist keinen stationären Aufenthalt im Krankenhaus.
Im Falle eines Wiederkehrens der Erkrankung kommen beim DLBCL eine zelluläre Therapie (CAR-T-Zell-Therapie), der Einsatz von bispezifischen Antikörpern in Kombination mit Chemotherapie, eine Immunchemotherapie, eine Stammzelltransplantation oder Strahlentherapie infrage.
Die Therapie des Follikulären Lymphoms (FL) richtet sich nach dem Krankheitsstadium und dem körperlichen Allgemeinzustand. In einigen Fällen ist eine Behandlung nach der Diagnose noch nicht notwendig und es genügen regelmäßige Untersuchungen. Dieses Vorgehen heißt „abwartendes Beobachten“ oder „Watch and Wait“. Ist eine Behandlung erforderlich, stehen verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Diese können über viele Jahre hinweg ein beschwerdefreies Leben ermöglichen. In einem frühen Stadium wird die Strahlentherapie empfohlen. Sie kann zur Heilung oder zumindest zu einer langfristigen Krankheitsfreiheit führen. Die Strahlentherapie kann allein oder in Kombination mit einer Antikörpertherapie zum Einsatz kommen.
Beim fortgeschrittenen FL erfolgt häufig eine Therapie, die sich aus Antikörpertherapie und Chemotherapie zusammensetzt (Immunochemotherapie). Im Falle eines Rezidivs stehen neben der Immunochemotherapie oder einer Stammzelltransplantation auch innovative Therapieansätze wie eine zelluläre Therapie (CAR-T-Zell-Therapie) oder bispezifische Antikörper zur Verfügung.
Mit gängigen medikamentösen Therapien ist die CLL bisher nicht heilbar. Dennoch können viele Betroffene mit guter Lebensqualität ein normales Lebensalter erreichen. Wenn die CLL keine Symptome verursacht, ist keine sofortige Therapie nötig, da die Erkrankung meist nur langsam voranschreitet. Man beobachtet die Erkrankung sorgfältig und wartet ab, „Watch and Wait“ genannt. Beim Auftreten von Beschwerden oder in einem fortgeschrittenen Stadium ist es notwendig, die CLL mit Medikamenten zu behandeln. Es stehen unterschiedliche Therapien zur Verfügung. Eine häufig angewandte Therapie setzt sich aus Antikörpertherapie und Chemotherapie (Immunochemotherapie) oder Signalwege- Hemmern zusammen.
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